Myeloproliferative Erkrankungen

Definition

Der Krankheitsgruppe liegt eine klonale Entartung einer pluripotenten, hämatopoetischen Stammzelle zu Grunde. Diese führt zu einem Wachstumsvorteil verschiedener myeloischer Zelllinien (Granulo-, Erythro- und Megakaryopoese), bei denen es im Gegensatz zur akuten Leukämie - zumindest primär - zur Ausreifung von Blutzellen kommt.

Einteilung:

• Chronisch myeloische Leukämie (CML)
• Osteomyelofibrose (OMF)
• Polycythaemia vera (PV)
• Essentielle Thrombozythämie (ET)

Chronisch myeloische Leukämie (CML)

Definition

Klonale Stammzellerkrankung der Hämatopoese, bei der die Hyperplasie der granulopoetischen Zellen im Vordergrund steht. Neben der zum Teil exzessiven Vermehrung der Granulopoese kann auch schon primär eine Thrombozytose bestehen, wogegen in den meisten Fällen die Erythropoese relativ in den Hintergrund tritt. Zunächst meist symptomarme, chronische Verlaufsform (Median zwischen 3 und 5 Jahren), gefolgt von der akzelerierten Phase, die schließlich in die Blastenkrise übergeht, deren Bild dem einer akuten Leukämie ähnelt und mit einer Überlebenszeit von wenigen Monaten bis maximal 1 Jahr bestimmt ist.

Symptome

• Zumeist schleichender Beginn, bei nicht wenigen Patienten Zufallsbefund bei Routineuntersuchung des Blutbildes.
• Bei anderen Patienten Leistungsminderung und splenomegaliebedingte Oberbauchbeschwerden.
• Lymphknotenvergrößerungen sind eher selten,
• Knochenschmerzen sowie Netzhautblutungen, Priapismus, Milzinfarkte und Arthritis urica können gelegentlich    beobachtet werden.

Diagnostik

Peripheres Blut

• Leukozytose mit Leukozytenzahlen häufig über 100.000/µl mit kontinuierlicher Linksverschiebung der myeloischen Zellreihe bis zum Myeloblasten
• eosinophile und basophile Granulozyten meist erhöht
• Thrombozyten bei ¹/₃ der Patienten oft stark erhöht

Knochenmark

• Ausgeprägte Hyperplasie der Granulopoese und auch der Megakaryopoese mit Nachweis zumeist von kleinen Megakaryozyten, Eosinophilie und/oder Basophilie
• Eine inzipiente Knochenmarksfibrose kann bestehen

Zytogenetik

• Nachweis des Philadelphia-Chromosoms (reziproke Translokation der langen Arme von Chromosom 9 und Chromosom 22) in über 90 % der Fälle

Molekularbiologie

• Sowohl im Blut als auch im Knochenmark des Patienten ist in nahezu allen Fällen ein bcr/abl-Rearrangement mittels Southernblot bzw. Polymerasekettenreaktion (PCR) nachweisbar.
• Als Zeichen der akzelerierten Phase gelten klonale Evolution in der Zytogenetik, Anstieg von Blasten (> 15 %), und/oder von Blasten + Promyelozyten (> 30 %), und/oder von Basophilen (> 20 %) im Blut, und/oder die Entwicklung einer Thrombopenie (< 100.000/µl).
• Eine Blastenkrise liegt definitionsgemäß dann vor, wenn der Blastzellanteil in Blut oder Knochenmark 30 % oder mehr beträgt.

Prognose

• Der klinische Verlauf eines Patienten mit CML zeigt ohne entsprechende Therapie einen triphasischen Verlauf mit terminaler Blastenkrise ist aber abhängig von Alter, Milzgröße, Blastzellanteil im KM, Eosinophilie, Basophilie und Thrombozytose.
• Mit Hilfe dieser prognostischen Parameter können unterschiedliche Risikogruppen mit medianen Überlebenszeiten zwischen 42 und 98 Monaten definiert werden (Hasford, JNCI, 1998).

Osteomyelofibrose (OMF)

Definition

Klonale Stammzellerkrankung der Hämatopoese mit frühzeitiger Fibrose des Knochenmarks und ausgeprägter, extramedullärer Blutbildung. Im Verlauf der Erkrankung zunehmende Splenomegalie, Anämie oder Panzytopenie.

Symptome

• Splenomegaliebedingte Oberbauchbeschwerden,
• anämiebedingte Leistungsminderung.

Diagnostik

Blutbild

• Anämie und Linksverschiebung der Granulopoese bis hin zum Myeloblasten sowie Ausschwemmung kernhaltiger erythropoetischer Vorstufen (leukoerythroblastisches Blutbild) als Zeichen einer extramedullären Blutbildung.
• Tränentropfenform der Erythrozyten.
• Leuko- und Thrombozytenzahl variabel.

Knochenmark

• Zytologie meist unergiebig (Punctio sicca).
• In Frühstadien ist eine Hyperplasie der Megakaryopoese, Granulopoese und Erythropoese möglich und mit der Diagnose vereinbar.
• Histologisch ist eine Knochenmarkfibrose typisch, zusätzlich in Abhängigkeit vom Entwicklungsstadium hämatopoetische Anteile nachweisbar, dabei Dominanz der Megakaryozyten.
• In Spätstadien nur noch Fibrose.
• Radiologisch: Kortikalisverdickung und sklerosierte Spongiosastruktur nachweisbar.

Als Kriterien für die Diagnose einer OMF gelten:

• Splenomegalie
• Poikilozytose
• Leukoerythroblastose
• fehlende Monozytose
• Knochenmarkfibrose ohne nachweisbare Ursache und fehlende bcr/abl-Translokation
  (Laszlo, Semin Hemat, 1975)

Prognose

• Der klinische Verlauf eines Patienten mit OMF ist abhängig von Hämoglobin, Thrombozytenzahl, Leukozytenzahl und Ausschwemmung von Leukozytenvorstufen ins Blut.
• Mit Hilfe dieser prognostischen Parameter können unterschiedliche Risikogruppen mit medianen Überlebenszeiten zwischen 13 und 93 Monaten definiert werden (Dupriez, Blood, 1996).

Polycythaemia vera (PV)

Definition

Klonale Stammzellerkrankung der Hämatopoese, bei der die Hyperplasie der erythropoetischen Zellreihe im Vordergrund steht. Die erhöhte Produktion von Erythrozyten führt zu einer Erhöhung der Erythrozytenzahl, des Hämatokrits und des Hämoglobins (Erhöhung der Erythrozytenmasse), zusätzlich kann die Granulopoese und Megakaryopoese gesteigert sein.

Symptome

• Die klinische Symptomatik ist geprägt von reversiblen und irreversible Zirkulationsstörungen durch Erhöhung der Blutviskosität (im Vordergrund stehen zerebrale Gefäße und der Gastrointestinaltrakt)
• Die erhöhte Blutfülle und Vasodilatation in der Haut und den Schleimhäuten führen zum typischen, plethorischen Aussehen des Patienten
• Eine Splenomegalie findet sich etwa bei ²/₃ der Patienten
• Juckreiz ist ein häufiges und sehr quälendes Symptom
• Blutungsneigung erhöht (postoperativ Epistaxis und Hämatomneigung)
• Arthrithis urica aufgrund des erhöhten Zellumsatzes

Diagnostik

Blutbild

• Hämatokrit, Hämoglobin und Erythrozytenzahl sind erhöht (Erythrozyten 6-10 t/l, Hämoglobin >18 g/dl, Hämatokrit > 55 %).
• Eine neutrophile Leukozytose mit meist nur geringfügiger Linksverschiebung bis zum Myelozyten sowie eine Thrombozytose sind häufig.

Knochenmark

• Die Knochenmarkaspiration ist diagnostisch wenig ergiebig, in der Knochenmarkbiopsie zeigt sich eine Expansion des Knochenmarkes mit Vermehrung der Erythro-, Myelo- und Thrombopoese von unterschiedlichem Ausmaß.
• Eine inzipiente Markfibrose kann vorliegen.

Differenzialdiagnostik

Abgrenzung gegen eine relative Polyglobulie (Stresserythrozytose durch vermindertes Plasmavolumen) bzw. von sekundären Polyzythämien:

• hormonelle Polyzythämie bei Morbus Cushing
• hypoxämische Polyzythämie bei cardiopulmonalen Ursachen
  • arterio-venöse Shunts
  • Emphysem
  • Lungenfibrose
  • Pickwick-Syndrom
  • Höhenaufenthalt
  • Nikotinabusus
• paraneoplastische Polyzythämie
  • 5 % der Hypernephrome
  • Kleinhirntumoren
  • Meningiom
  • Hepatom
  • Myom
  • Ovarialkarzinome
  • Phäochromozytom
• Weiters Abklärung gegen seltene, familiäre Erythrozytosen bedingt durch erhöhte Sauerstoffaffinität des Hämoglobins oder familiäre Defekte der Erythropoetinregulaton

Als Hauptkriterien für die Diagnose einer PV gelten

• erhöhte Erythrozytenmasse,
• fehlende Ursache für sekundäre Polyglobulie,
• tastbare Splenomegalie und
• Klonalitätsmarker (Karytyp).

Nebenkriterien:

• Thrombozytose,
• Leukozytose,
• Splenomegalie (sonographisch),
• autonomes BFU-E-Wachstum oder erniedrigter EPO-Spiegel,

Beweisend für das Vorliegen einer PV sind die Konstellationen A1+A2+A3 oder A4 bzw A1+A2+ zwei B-Kriterien (Fruchtmann, ASH, 1998).

Essentielle Thrombozythämie (ET)

Definition

Klonale Stammzellerkrankung der Hämatopoese, bei der die Hyperplasie der thrombopoetischen Zellreihe im Vordergrund steht. Eine Steigerung der Granulopoese und Erythropoese ist möglich.

Symptome

• Viele Patienten sind über Jahre vollkommen symptomlos.
• Sie haben aber ein erhöhtes Risiko für thromboembolische Komplikationen und/oder Blutungen, wobei bei manchen Patienten Thrombosen und Blutungen gleichzeitig vorkommen können.
• Periphere und zentrale Mikrozirkulationsstörungen.

Diagnostik

Blutbild

• Vermehrung der Thrombozytenzahl von > 600 g/l länger als 3 Monate
• oft mäßiggradige Granulozytose
• fallweise (blutungsbedingte) hypochrom. mikrozytäre Anämie
• initial nur selten Splenomegalie

Knochenmark

• Deutliche Megakaryozytenvermehrung,
• öfters auch myeloische Hyperplasie und im Verlauf kann sich eine Markfibrose entwickeln.

Differenzialdiagnostik

• Die essentielle Thrombozythämie ist eine Ausschlussdiagnose,
• es muss eine differenzialdiagnostische Abgrenzung gegen andere myeloproliferative Erkrankungen und sekundäre Thrombozytosen erfolgen, wie
  • Eisenmangel,
  • Malignome,
  • schwere Infektionen,
  • großer Blutverlust und
  • Zustand nach Splenektomie

Hauptkriterien für die Diagnose einer ET sind

• Thrombozytose
• fehlende Ursache für reaktive Thrombozytose
• normale Erythrozytenmasse
• fehlender Nachweis einer bcr/abl-Translokation

Den Nebenkriterien zugeordnet:

• fehlende Knochenmarkfibrose
• Splenomegalie
• Megakaryozytenhyperplasie im KM
• fehlender Eisenmangel
• autonomes Stammzellwachstum (BFU-E und/oder CFU-MK)
• klonale Hämatopoese
• abnorme Plättchenaggregation

Beweisend für das Vorliegen einer ET ist das Vorliegen sämtlicher Hauptkriterien und von zumindest drei Nebenkriterien (Hoffmann, Hematolgy–Basic Principles and Practice, 1991).